Трициклические антидепрессанты. Более 30 лет трициклические антидепрессанты были главным средством для лечения депрессии и не утратили своей актуальности в настоящее время. Название этих соединений связано с кольцевой структурой их молекул. Механизм их действия состоит в повышении концентрации катехоламинов в синапсах, что приводит к улучшению их функционирования. Основные побочные эффекты трициклических антидепрессантов – это седативный, М-холиноблокирующий и сердечно-сосудистые. Последние включают ортостатическую гипотонию, тахикардию и нарушения ритма сердца (в том числе пируэтную желудочковую тахикардию) из-за хинидиноподобного действия. Некоторые результаты обобщения экспериментальных и клинических данных следующие: 1) у третичных аминов (амитриптилина, имипрамина) седативный и М-холиноблокирующий эффекты и способностьвызывать ортостатическую гипотонию выраженнее, чем у вторичных (дезипрамин, нортриптилин); 2) седативный эффект и увеличение веса обусловлены сродством к Н1-рецепторам; 3) имеется умеренная корреляция между способностью вызывать ортостатическую гипотонию и сродством к L1-адренорецепторам; 4) аритмогенное действие может коррелировать с наличием и концентрацией гидроксилированных метаболитов, особенно у пожилых; 5) нарушения половой функции обусловлены множеством факторов, но, возможно, зависят главным образом от серотонинергических эффектов трициклических антидепрессантов (Р.Шейдер,1998).
Есть и другие побочные эффекты – тремор, потливость, отёки, сыпь, обострение закрытоугольной глаукомы, а также мания и психоз. Трициклические антидепрессанты могут снижать порог судорожной готовности, и поэтому пациентам с эпилептическими припадками или с эпилепсией в анамнезе их назначают с осторожностью. Трициклические антидепрессанты могут взаимодействовать со многими лекарственными средствами (ингибиторами МАО, седативными средствами, нейролептиками, барбитуратами, М-холиноблокаторами, непрямыми антикоагулянтами, адренергическими средствами и др.). Наконец, отравление ими может быть очень тяжёлым: однократный приём 3г. амитриптилина может оказаться смертельным.
2. Ингибиторы МАО. Уже из названия следует, что этим препараты действуют путём угнетения моноаминоксидазы, фермента, расщепляющего моноамины после их освобождения в синапсах. За счёт этих препаратов достигается увеличение времени действия присутствующих там катехоламинов, то есть это ещё один путь повышения эффективности функционирования нервных клеток лимбической системы. Они особенно показаны при атипичной депрессии и устойчивости к трициклическим антидепрессантам.
Митохондриальный фермент МАО имеет две формы А и В, и ингибиторы МАО можно разделить по избирательности в отношении каждой из них. Также ингибиторы МАО разделяются по признаку обратимости. Необратимые ингибиторы МАО (фенелзин, изокарбоксазид) обладают высоким сродством к МАО и практически не вытесняются из связи с ней. Обратимые ингибиторы МАО (меклобемид, брофаромин) легко вытесняются тирамином и другими прессорными аминами, входящими, в частности, в состав пищевых продуктов.
Основные побочные эффекты ингибиторов МАО – это бессонница, ортостатическая гипотония, увеличение веса, нарушения половой функции, сухость во рту, запоры, задержка мочи, тошнота и отёки. Наиболее опасна при приёме ингибиторов МАО тираминовая реакция («сырный синдром») – резкое повышение АД, возникающее в тех случаях, когда пациент потребляет богатые тирамином продукты или принимает некоторые адренергические средства (например, эфедрин).
Возможны нежелательные взаимодействия ингибиторов МАО с другими лекарственными средствами, в том числе с трициклическими антидепрессантами. Поэтому при переходе от одного препарата к другому необходим, по меньшей мере, двухнедельный интервал.
3. Ингибиторы обратного захвата серотонина. Средства этой группы относительно избирательно тормозят обратный захват серотонина в синаптической щели. Основные показания к назначению ингибиторов обратного захвата серотонина – это непереносимость трициклических антидепрессантов, пожилой возраст, атипичная депрессия и сочетание депрессии с паническими приступами. Побочные эффекты у всех ингибиторов обратного захвата серотонина сходны. К ним относятся понос и другие желудочно-кишечные нарушения, тремор, потливость, нарушения половой функции. Вызываемая этими препаратами акатизия может быть крайне неприятной субъективно и даже привести к появлению суицидальных мыслей.
4. Антидепрессанты смешанных групп. К этой группе относятся тетрациклические антидепрессанты (мапротилин), триазолопиридины (тразодон), аминокетоны (амфебутамон).
Лечение антпдепрессантами проходит несколько фаз (Н.А.Корнетов, 1999):
- 7-8 день – первичный эффект;
- 2-я неделя – начало действия препарата;
- 3-я неделя – первичный ответ на терапию;
- 4-6 неделя – редукция 50% симптоматики;
- 12-14 неделя – полный выход из депрессии;
- 4-9 месяцев (в среднем 6 месяцев) – продолжение лечения оптимальными терапевтическими дозами (на которых произошёл выход из депрессии). Так как в эти сроки происходит нормализация нейрохимического метаболизма.
- Если обострение депрессивной симптоматики отмечается в течение 5 месяцев после первого деприссивного приступа, терапию антидепрессантами продолжают на протяжении 5 лет с целью профилактики рецидивов.
Лечение маниакального приступа.
1. Препараты лития. Механизмы действия лития при биполярном расстройстве чрезвычайно разнообразны и до конца неизвестны. К ним относятся: 1) умеренное, но постоянное серотонинергическое действие; 2) повышение синтеза и высвобождения ацетилхолина в коре больших полушарий; 3) подавление выброса норадреналина из пресинаптических окончаний; и другие. Лечение препаратами лития проводится под обязательным контролем содержания лития в сыворотке крови. Терапевтическая концентрация лития значительно варьирует у разных пациентов. В большинстве случаев во время приступа она составляет 0,3-1,2 мэкв/л. Наиболее распространённые побочные эффекты – тошнота, понос, полидипсия, полиурия, металлический привкус во рту, головные боли и тремор, устраняемые пропранололом, 20-80 мг/сут. внутрь, или атенололом, 25-50 мг/сут. внутрь. Возможно ухудшение умственной работоспособности. Гипотиреоз отмечается у 5-30% пациентов, постоянно принимающих литий в течение 6-18 месяцев. Большинство побочных эффектов исчезают при уменьшении дозы. При токсических концентрациях лития часто наблюдается спутанность сознания, беспокойство, сонливость и невнятность речи; возможно развитие сопора и комы.
2. Противосудорожные и бензодиазепиновые нормотимические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, клоназепам и лоразепам). Эти препараты применяют при устойчивости маниакального состояния к литию; при формах с частыми приступами и смешанных маниакально-депрессивных приступах эти средства могут быть предпочтительнее лития. Клоназепам и лоразепам иногда сочетают с литием, эффект которого по сравнению с этими двумя препаратами наступает медленнее. Самый частый побочный эффект этих препаратов – седативный. Высокие дозы обоих препаратов, применяемые для купирования маниакального возбуждения, нередко вызывают антероградную амнезию.
3. Нейролептики. При маниакальном приступе применяются все группы нейролептиков. Считается, что их действие обусловлено блокадой D2-рецепторов. При резком возбуждении назначают галоперидол, который быстро купирует возбуждение, но вызывает экстрапирамидные расстройства. Клозапин – атипичный нейролептик, он эффективен при гневливой мании. Иногда достаточно монотерапии клозапином, в других случаях его сочетают с литием или вальпроевой кислотой. Побочным эффектом является гранулоцитопения.
4. Сердечно-сосудистые нормотимические средства. Клонидин стимулирует центральные L2-адренорецепторы, тем самым снижая тонус симпатической нервной системы. Благодаря этому он иногда эффективен при мании. Верапамил является антагонистом кальция, иногда усиливает депрессию и тревожность. Эти препараты не являются препаратами выбора при мании, и их назначают только при неэффективности обычных методов.
Хотя это мнение является противоречивым, ЭСТ, по-видимому, представляет собой наиболее эффективный способ лечения расстройств настроения и показана, когда особенно необходимо быстрое лечение. Это – высокий риск суицида, состояние изнурения у пожилых пациентов, ступорозное состояние, состояние ажитации, отсутствие эффекта от медикаментозной терапии.
