Производство драже осуществляется в дражировочных котлах, по аналогии с дражировочным покрытием таблеток с той разницей, что драже получаются путем наслаивания смеси лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы, получаемые с кондитерских фабрик.
При изучении правил GMP мы ознакомились с общими требованиями к оборудованию для
производства лекарственных форм.
Помимо общих, к оборудованию стерильных лекарственных форм предъявляется ряд дополнительных требований:
- вид, размер и характеристики оборудования и КИПов для соответствующих проводимым технологическим процессам;
- технологическое оборудование, коммуникации и арматура для обеспечения асептичности процессов должны быть герметичным и не допускать возможности загрязнения выпускаемого продукта посторонней микрофлорой;
- при невозможности герметизации отдельных операций или процессов они должны, как правила, проводиться в боксах, камерах или изолированных помещениях;
- поверхности оборудования, соприкосновение с исходным сырьем, полупродуктами или с готовым продуктом, должны быть гладкими без выступов, карманов, решеток и щелей, где скапливается пыль и изготовляется из нетоксичного, стойкого к коррозии материала, который не реагирует с использованным сырьем или материалами и выдерживает обработку дезинфицирующими средствами;
- все детали оборудования, контактирующие с продуктами производства, должны быть съемными для облегчения их мойки, обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;
- оборудование, используемое для работы в асептических условиях по возможности, должно быть сконструировано и размещено таким образом, чтобы его эксплуатация, ремонт и обслуживание можно было проводить за пределами «чистого» помещения;
- по мере возможности, оборудование, приборы и пульты управления рекомендуется проектировать и устанавливать так, чтобы рабочие операции по управлению технологическим процессом можно было осуществить извне чистой зоны;
- через перегородку, отделяющую зону с классами чистоты «А» или «В» от производственной зоны с более низким классом чистоты, не должна проходить конвейерная лента за исключением тех случаях, когда сама лента непрерывно стерилизуется (например, в туннеле для стерилизации);
- для производства стерильной продукции следует использовать такое оборудование, которое можно эффективно стерилизовать паром, сухим жаром или другими способами.
Стерилизация –(от лат. «бесплодный») – полное уничтожение в том или ином объекте живых микроорганизмов и их стерильность. Стерилизуется в производстве стерильных лекарственных форм:
Посуда, вспомогательные материалы, растворители и готовый раствор, т.е. работа по изготовлению растворов для инъекций должна начинаться со стерилизации и стерилизацией заканчивается.
Сложность проблемы стерилизации заключается с одной стороны в высокой жизнеспособности и большом разнообразии микроорганизмов, с другой – термолабильностью многих лекарственных веществ и лекарственных форм (эмульсий, суспензий и др.) или невозможностью по ряду причин использования других методов стерилизации.
В технологии лекарственных форм используются разные методы стерилизации:
1) термическая – воздушная и паровая;
2) химическая – газами и растворами;
3) фильтрованием;
4) радиационная.
1. Термическая стерилизация.
1.1. Воздушная – горячим сухим воздухом при температуре 180-200ºC. При этом погибают все формы микроорганизмы за счет пирогенетического разложения белковых веществ. Воздушный метод используется для стерилизации термостойких порошкообразных лекарственных веществ (натрия хлорид, цинка оксид, тальк, белая глина и др.) при режиме:
Масса, г температура, ºC Время, мин
До 25 180 30
200 10
от 25 до 100 180 40
200 20
от 100 до 200 180 60
200 30
Толщина слоя порошков должна быть ≤ 6-7 см. Масла (минеральное и растительное), жиры, ланолин, вазелин, воск при режиме:
Масса, г температура, ºC Время, мин
До 100 180 30
200 15
от 100 до 500 180 40
200 20
Изделия из стекла, металла, фарфора – при 180ºC –60мин.
Растворы в воздушной стерилизации стерилизовать нельзя! т.к. воздух из-за плохой теплопроводности не обеспечивают быстрый прогрев растворов до нужной температуры. Горячий воздух с очень высокой температурой может вызвать разложение лекарственных веществ и разрыв флаконов вследствие разницы давления внутри и снаружи их.
Шкафы имеют прямоугольную стерилизующую камеру, систему принудительной циркуляции воздуха, фильтр очиститель воздуха «П» - проходной, двусторонний. Равномерность прогрева зависит от правильности расположения внутри стерилизующей камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха. Загрузку необходимо производить в не нагретый стерилизатор. Время стерилизации отсчитывать с момента нагрева воздуха до температуры 180-200ºC.
1.2. Паровая – насыщенным водяным паром при температуре 120ºC и Ризб = 0,11Мпа и t = 132ºC и Ризб = 0,2Мпа. Этот вид стерилизации – для растворов лекарственных веществ. По форме стерилизации бывает цилиндрические и квадратные. Цилиндрические – горизонтальные и вертикальные. Вертикальный цилиндрический стерилизатор состоит из трех цилиндров. Первый называется кожухом, второй (средний) –главная часть стерилизатора – называется водопаровая камера. Она изготовлена из высококачественной стали и предназначена для получения пара из воды. Третий (внутренний) называется стерилизационной камерой. Ее назначение – вмещать стерилизуемый материал, ограждая его от воды. В верхней части стерилизационной камеры расположены отверстия для входа пара. Кроме того, они служат для отделения пара от капель воды. Крышка с резиновой прокладкой наглухо закрывает водопаровую камеру. Через эту крышку загружают стерилизуемый материал. Пар в стерилиз. камеру поступает из водопаровой камеры, имеющей внутри электронагревающий элемент. Заполняется камера дистиллированной водой по водомерному стеклу. Перед началом стерилизации из стерилизатора полностью удаляют воздух, который резко снижает коэффициент теплопередачи пара (теплопроводность пара, содержит 5% воздуха, уменьшает на 50%). Время стерилизации отсчитывается с момента установления давления стерилизации. По истечении времени стерилизации открывается вентиль, выпускают через него пар и конденсат и после падения давления до нуля (по манометру) разгружают стерилизационную камеру
Оборудование – ВК-15 и ВК-30 (полуавтоматические), ГП-1000, ГП-1700, ГК-100, ГП-280, ГП-400, ГПД-280 (автоматический); В - вертикальный; Г - горизонтальный; П – прямоугольный; Д – двусторонний; В ГК-100 и ГП-400 за счет принудительного охлаждения резко сокращается время воздействия повышающее температуру на лекарственное вещество. Посуда, спецодежда - 120º -45', 132º - 20'.
2. Стерилизация фильтрованием – сквозь мелкопористые фильтры (для термолабильных растворов). Размер микробиологических клеток и спор 1-2 мкм. Используются глубинные и мембранные фильтры с размерами пор ≤ 0,3 мкм. Глубинные фильтры: керамические и фарфоровые (диаметр пор 3-4 мкм), стеклянные (2 мкм), бумажно-асбестовые (1-1,8 мкм). Ввиду большой толщины фильтры удерживают частицы меньших размеров, чем размер пор.
Фильтры из керамики (свечи0 – бактериальные фильтры ГИКИ (Государственный институт керамических изделий), фильтры из фарфора – очень медленное фильтрование, большие потери в порах. Стеклянные фильтры – на заводах Шотта (Германия), фильтрация с помощью вакуума.
Бумажно-асбестовые : 1) фильтры Сальникова – металлическая рама между двумя сферическими дисками. Фильтровальный материал – бумажно-асбестовый материал. 2) фильтры Зейца (Германия) – пластины из клетчатки и асбеста. Бумажно-асбестовые фильтры запрещено использовать для инъекционных растворов, поскольку они состоят из волоконных материалов, которые могут попасть в раствор.
Мембранные фильтры – тонкие (100-150 мкм) пластины из полимерного материала. Во избежания засорения эти фильтры используют в сочетании с пред фильтрами, имеющими более крупные поры. Мембранные фильтры «Владипор2 из ацетатцеллюлозы типа МФА используют при рН от 1 до 10, размер пор от 0,05 до 0,95 мкм. Установка стерилизующего фильтрования – УСФ-293.
3. Стерилизация ультрафиолетовой радиацией.
УФ-радиация – невидимая часть солнечного света с λ < 300 нм (254-257 нм). Источником УФ – радиации лампы БУВ (бактерицидная увиолевая) (БУВ-15, БУВ-30, БУВ-60) – цифры обозначают № в вт.
