«Настанова 42 –01 – 2001» разработана сотрудниками Государственного научного центра лекарственных средств (ГНЦЛС) и включает следующие основные разделы:
- требования к системе гарантирования и удостоверения качества лекарственных средств;
- требования к персоналу;
- требования к зданиям, помещениям и оборудованию;
- требованиям к документации;
- требования к производству;
- требования к контролю качества;
- требования к производственной санитарии, охране труда и технике безопасности;
- требования к охране окружающей природной среды;
- требования к производству стерильных лекарственных средств;
- требования к производству жидкостей, кремов и мазей;
- правила инспектирования.
Остановимся на некоторых из них.
Персонал.
Персонал должен иметь специальную подготовку. Дополнительную подготовку – для работы с активными, токсичными и летучими веществами. Особое внимание – для работы в «чистых» помещениях, включая ремонтный персонал. Обязательные правила: ограничение входа в «чистые» помещения, тщательная обработка рук и тела, нельзя поднимать с пола упавшие предметы, запрещается принимать пищу в производственных помещениях. Одежда – разная для различных классов чистоты. Для гарантии защиты продукции от контаминации персонал должен работать в чистой технологической одежде (материал безворсовая ткань), включая соответствующие головные уборы, закрывающие волосы, а также перчатки, покрывающие кисти рук. Одежда может быть одноразовая и многократного использования. При выходе и возвращении во 2-й класс чистоты («В») выдается новая одежда. При возвращении в 3-й класс чистоты («С») может быть использована та же одежда. Передача одежды в «чистые» помещения осуществляется через воздушный шлюз.
Здания и помещения. Фармацевтические предприятия должны находиться за пределами жилых зон и на достаточном расстоянии от вредных производств. Для производств ГЛС санитарно-защитная зона, в соответствии с СН 245-71, 50м.
Планировка помещений учитывает:
1.Поточность процесса с кратчайшим расстоянием между технологически связанными помещениями;
2.Исключается взаимопересечение людских и технологических потоков;
3.Максимальная группировка помещений с одинаковой степенью чистоты;
4.Рациональное размещение оборудования для предотвращения смешения различных видов и серий полупродуктов, исходного сырья и готовых лекарственных средств (ГЛС) ;
5.Защиту от загрязнений при перемещении исходного сырья, полупродуктов и ГЛС внутри зданий и из одного здания в другое;
6.Соблюдение норм и правил техники безопасности и пожарной безопасности;
7.В одном здании должны быть производственные, складские и санитарно-бытовые помещения. Желательно, по возможности, иметь автономную систему инженерного обеспечения.
Правила GMP ЕС и ВОЗ устанавливают классы чистоты «С» и «D» для помещений, в которых производят нестерильные лекарства. Максимально допустимое содержание жизнеспособных микроорганизмов в воздухе принимается следующим:
для класса чистоты «С» - до 100 м-о в 1 м³ воздуха
для класса чистоты «D» - до 200 м-о в 1 м³ воздуха
GMP ВОЗ и ЕС выделяют четыре класса чистоты помещений для производства стерильных лекарств. Воздух «чистых» помещений для выпуска стерильных продукции нормируется по допустимому содержанию микроорганизмов и механических частиц.
Таблица 1.
Класс чистоты помещений
Пределы мик-
робиологичес-
кой контами-
нации
Макс. допустимое число частиц в 1м³воздуха
US-Fed
Std 209C
РД
64-125-91
GMP ЕС
Оснащен. состояние
Функцион. состояние
0,5 мкм
5 мкм
0,5 мкм
5 мкм
А (В)
С
Д
<1 (10)
(350000)
не опре-
делено
(2000)
не опре-
делено
Не допускается! Примыкание помещений А, С, Д классов чистоты к ограждающим конструкциям. Помещения более высокого класса чистоты необходимо располагать внутри помещения более низкого класса.
Требования к помещениям:
1. Должны быть просторными ;
2. Должны иметь гладкие внутренние поверхности (стены, полы, потолки, двери) с минимальным количеством выступающих частей, легко доступными для обработки дезрастворами. Материалы для отделки должны быть не пылящими, легко моющимися, негорючими и устойчивыми к воздействию дезрастворов;
3. Должны содержаться в чистоте за счет ежедневной мойки, проведения генеральных уборок;
4. При необходимости должны подвергаться УФ-облучению с помощью стационарных или переносных источников;
5. Должны иметь освещение , температуру и влажность воздуха, соответствующие санитарным нормам;
6.Сопряжения между стенами, полами и потолками должны быть скругленными;
7.В помещениях «А» и «С» классов чистоты должны отсутствовать открытые коммуникации (за исключением природного газа) и воздуховоды, нежелательны они и в «Д» классе;
8.Раковины в помещениях «А», «С» классов исключаются, нежелательны они и в «Д» классе;
10.Вход персонала в «чистые» помещения и передача сырья в них – через воздушные шлюзы;
11.Между помещениями различных классов должны быть переговорные устройства;
12.Перед входом в «чистые» помещения предусматриваются санпропускники для подготовки персонала (со шкафчиками для переодевания, с умывальниками).
Подготовка воздуха.
Забор воздуха – из чистой зоны на высоте не менее 2м над крышей. Очистка приточного воздуха для помещений.
«А»; «С» и «D» кл. ч. – 3-х ступенчатая
При производстве стерильных лекарственных препаратов в помещении обеспечивается подпор, наиболее ответственные участки защищаются с помощью ламинарных потоков.
Кратность воздухообмена в зависимости от класса чистоты помещений:
«А» - более 40.
«С» - 20-40.
«D» - более 10.
Освещение.
Осветительные приборы должны иметь конструкции, не допускающие скопления пыли и облегчающие уборку (быть закрытыми).
Водоснабжение и канализация.
Трубопроводы должны быть из нержавеющей стали. Вода для последней мойки оборудования должна быть очищенной – для нестерильных лекарств, а для стерильных лекарств – используется вода для инъекций. Оборудование, применяемое для получения воды, должно обеспечивать необходимое ее качество. При хранении вода должна постоянно циркулировать при температуре > 80ºС. Трапы для приема стоков в канализацию должны быть за пределами «чистых» помещений.
Санитария.
Должна быть подробная программа проведения санитарных мероприятий, устанавливающая:
- перечень оборудования, подлежащего уборке;
- перечень помещений, подлежащих уборке;
- периодичность уборки помещений и обработки оборудования;
- методы уборки помещений и обработки оборудования;
- перечень сотрудников, выполняющих уборку помещений и обработку оборудования;
- назначается руководитель.
Необходимы помещения для хранения моющих и дезрастворов, необходимо чередовать дезрастворы. Приготовленные растворы не доливаются, а готовятся свежими.
Оборудование.
К конструкции оборудования предъявляются следующие требования:
- поверхности должны быть гладкими и изготовлены из нетоксичного, стойкого к коррозии материала, который не реагирует с обрабатываемым продуктом и является стойким к дезраствору;
- все детали оборудования должны быть доступными для обработки и мойки;
- оборудование не должно быть загрязнено смазочными веществами;
- должно быть закрытым;
- должно тщательно промываться;
- оборудование, используемое для работы в «чистых» помещениях, должно быть сконструировано так, чтобы его ремонт можно было производить за пределами «чистого» помещения.
- Технологический процесс осуществляется в соответствии с технологическим регламентом с целью обеспечения выпуска готового продукта, соответствующего всем требованиям нормативно-технический документации.
- Операции технологического процесса должны выполняться и контролироваться квалифицированным персоналом с использованием необходимого оборудования и приборов в специально предназначенных для этих целей помещениях.
- Условия проведения технологического процесса должны обеспечивать:
1) создание поточности технологического процесса;
2) согласованность, безопасность и безаварийность работы всего технологического оборудования и оптимальную его загрузку;
3) полное использование сырья и переработку образующихся отходов;
4) исключение или сведение к минимуму контактов работающего персонала с сырьем, вспомогательными материалами, материалами первичной упаковки и готовым продуктом в процессе обслуживания оборудования и при выполнении производственных операций;
5) автоматизацию технологических процессов, механизацию вспомогательных и погрузочно - разгрузочных работ.
