Пример. У дикорастущей земляники красная окраска ягод доминирует над розовой; этот признак передается по наследству. В некоторой популяции земляники вероятность встретить растение с красными ягодами равна 0,7. Какова вероятность того, что среди отобранных случайным образом 8-ми растений этой популяции красные ягоды будут иметь:
а) 6 растений;
б) не менее 6 растений?
Решение. Число проводимых испытаний и в каждом испытании может появиться или не появиться событие - у растения земляники будут красные ягоды. Вероятность появления события в каждом испытании постоянна и равна , вероятность не появления события равна .
а) Рассмотрим событие - ровно 6 растений из восьми отобранных будут иметь красные ягоды. Число испытаний, в которых ожидается появление события , равно . Искомую вероятность найдем по формуле (5.1):
.
б) Рассмотрим событие - не менее 6 растений из восьми отобранных будут иметь красные ягоды, т.е. красные ягоды будут иметь или 6 растений, или 7 растений, или 8 растений. Таким образом, искомая вероятность находится по формуле . Подставляя числовые значения, получаем .
Определение. Число называется наивероятнейшим числом наступлений события в схеме Бернулли, если .
Наивероятнейшее число наступления события в независимых испытаниях, в каждом из которых оно может наступить с вероятностью ( и не наступить с вероятностью ), находят из двойного неравенства
Пример. Вероятность появления события в каждом из независимых испытаний равна 0,7. Сколько таких испытаний нужно произвести, чтобы наивероятнейшее число появлений события в этих испытаниях было бы равно 20?
Решение. По условию задачи . Чтобы найти , воспользуемся двойным неравенством (5.2).
. Это двойное неравенство равносильно системе неравенств:
Рис.1 Схема строения ВИЧ
Жизненный цикл ВИЧ и мишени для антиретровирусной терапии.Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм имеет последовательный характер, выделяют несколько этапов репликации ВИЧ в восприимчивых клетках инфицированного человека.
1. Связывание вириона с поверхностью клетки. Главным рецептором для ВИЧ – является рецептор CD4.CD4 — это мономерный гликопротеид массой 58 кДа, который обнаруживается на поверхности примерно 60% T-лимфоцитов, предшественников T-лимфоцитов в костном мозге и тимусе, а также моноцитов, макрофагов, эозинофилов, дендритных клеток и клеток микроглии ЦНС.
2. Слияние мембран вириона и клетки. Гликопротеид gp120 сначала связывается с определенными эпитопами CD4(мономерный трансмембранный гликопротеин надсемейства Ig с молекулярной массой 55 кд). После этого gp120 претерпевает конформационные изменения, благодаря которым он способен связываться с корецептором. От связывания gp120 с корецептором зависит слияние внешней оболочки вируса с клеточной мембраной. Трансмембранный гликопротеид gp41 (часть гликопротеида внешней оболочки вируса gp160) играет ключевую роль в слиянии внешней оболочки вируса и клеточной мембраны подобно гемагглютинину вируса гриппа. После связывания gp120 с рецептором CD4, в gp41 происходят конформационные изменения, в результате которых гидрофобный N-концевой фрагмент gp41 внедряется в мембрану клетки-мишени.
3. Проникновение вируса внутрь клеткиприводит квысвобождению нуклеотида и геномной РНК вируса, обратной траскрипции геномной РНК ВИЧ и образование ДНК (участие фермента обратной транскриптазы). Первоначально образуется однонитевая структура, затем та же обратная транскриптаза обеспечивает образование второй нити, и линейная промежуточная форма ДНК-транскриптаза вируса транспортируется в ядро. Синтез провирусной ДНК на матрице вирусной РНК в цитоплазме клетки под действием фермента обратной транскриптазы — это ключевой момент в репродукции ВИЧ. ВИЧ проникает как в активированные T-лимфоциты, так и в покоящиеся, однако в покоящихся клетках не завершается синтез вирусной ДНК. В покоящихся T-лимфоцитах образованная в результате обратной транскрипции провирусная ДНК не встраивается в геном клетки хозяина. Для того, чтобы клеточная ДНК встроилась в ДНК клетки-хозяина необходима активация клетки и перемещение вирусного преинтеграционного комплекса из цитоплазмы в ядро. Имеется все больше указаний, что вирусный гликопротеид gp120 сам способен активировать зараженные клетки, способствуя тем самым встраиванию вирусной ДНК в клеточный геном. Помимо моноцитов, макрофагов и клеток микроглии невстроенная в клеточный геном провирусная ДНК ВИЧ содержится в покоящихся лимфоцитах CD4 — долгоживущих клетках, которые являются важным резервуаром ВИЧ и латентной инфекции.
4. Интеграция ДНК ВИЧ в геном инфицированной клетки (участие фермента ВИЧ – интегразы) – образование ДНК провируса ВИЧ.
4. Активация транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрипция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождением из клетки, (участие фермента ВИЧ – протеазы).
5. Расщепление молекул предшественников протеазой ВИЧ — необходимое условие для образование новых вирусных частиц, этот фермент служит еще одной мишенью для антиретровирусной терапии.
6. Сборка вирусов происходит поэтапно: из вирусной РНК, белков Gag и ферментов Pol образуется нуклеокапсид, который перемещается к клеточной мембране. Крупные молекулы-предшественники расщепляются вирусной протеазой, после чего завершается сборка зрелых вирусов и они отпочковываются от клетки. При отпочковывании в липидную оболочку вируса могут встраиваться различные белки клетки-хозяина, фосфолипиды и холестерин. В отличие от T-лимфоцитов, в которых отпочковывание происходит на поверхности клеток и приводит к выделению вирусов в межклеточное пространство, в моноцитах и макрофагах процесс завершается накоплением вируса внутри клеточных вакуолей.
Репликация ретровирусов подвержена ошибкам и характеризуется высокой частотой спонтанных мутаций. В среднем при обратной транскрипции происходит от 1 до 10 ошибок на один геном или один цикл репликации. Мутации могут приводить утрате вирусом способности к репликации. С другой стороны, могут появляться и накапливаться мутации, в результате которых вирус приобретает устойчивость к антивирусным препаратам.
Кроме того, для ВИЧ характерна высокая скорость репликации и, соответственно, большой оборот вирусных частиц: в среднем за сутки образуется и разрушается 1 млрд вирусных частиц.
«Анатомические сайты» ВИЧ -ткани, в которых сосредоточены клетки – мишени для ВИЧ являются анатомическими резервуарами ВИЧ.
Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками является первичным сайтом репликации ВИЧ уже в период острой инфекции, так как слизистые ЖКТ и других органов содержат около половины всех CD4+лимфоцитов организма человека. Таким образом, наиболее значимые «потери» CD4+лимфоцитов обнаруживаются именно в слизистых уже в фазу острой инфекции и продолжаются на протяжении хронической. Несколько позже подключаются другие периферические лимфоидные органы и в первую очередь лимфатические узлы
Тимус и костный мозг – первичные сайты лимфопоэза( процесс развития и созревания лимфоцитов) и также могут сайтами репликации ВИЧ. Центральная нервная система – доказанный сайт репликации ВИЧ, поскольку из ткани мозга были выделены инфицированные ВИЧ макрофаги и глиальные клетки(Глиальные клетки окружают нервные клетки и в некоторых местах тесно соприкасаются с ними), кроме того ВИЧ был изолирован из спинномозговой жидкости. Эти факты подтверждают, что ЦНС является резервуаром для ВИЧ.
Урогенитальный тракт. Репликация ВИЧ была обнаружена в Т-лимфоцитах (Т-киллеры, цитотоксические T-лимфоциты, вид Т-лимфоцитов, осуществляющий лизис повреждённых клеток собственного организма) и макрофагах семенной жидкости и в эпителии почечных канальцев, эпителии цервикального канала. Таким образом, процесс инфицирования вирусом иммунодефицита человека клетки-мишени можно разделить на следующие стадии:
Связывание вириона с поверхностью клетки. Рецепция вируса.
Слияние мембран вируса и клетки. Проникновение вируса внутрь клетки.
Высвобождение нуклеоида и геномной РНК вируса.
Синтез провирусной ДНК по матрице геномной РНК вируса.
Интеграция генома провируса в геном клетки.
Активация процесса транскрипции с ДНК провируса, трансляция белков вируса.
Активная репликация вируса, то есть продукция всех компонентов вируса и формирование из них зрелых дочерних вирионов.
Высвобождение вирионов и отдельных белков ВИЧ из клетки-хозяина во внешнюю среду и беспрепятственное заражение других клеток. Цитопатогенные эффекты ВИЧ.
Эпидемиология.ВИЧ-инфекция — антропонозное заболевание с преимущественно кровяным нетрансмиссивным механизмом заражения
ПУТИ ПЕРЕДАЧИ ВИЧ
Заразиться ВИЧ можно несколькими путями.
Передача ВИЧ возможна:
· при половом контакте без презерватива с ВИЧ-инфицированным;
· при переливании инфицированной крови или продуктов крови (заражение возможно также при искусственном оплодотворении, трансплантации кожи и органов);
· при использовании нестерильных игл и шприцев, которыми делали инъекции ВИЧ-инфицированный;
· от матери ребенку (во время беременности, родов и при кормлении грудью).
Медицинские работники и лаборанты могут заразиться при выполнении служебных обязанностей; Можно совершенно точно утверждать, что ВИЧ непередается москитами, комарами, блохами, пчелами и осами. ВИЧ непередается при бытовых контактах.
Выделяют три фазы:острая фаза, латентная инфекция, стадия манифестных проявлений (пре-СПИД и СПИД).ВИЧ определяется в крови уже через 1-5 суток после заражения и с этого момента инфицированный человек становится источником инфекции. Однако появление антител к ВИЧ происходит позже – от 10-12 дней до 3-6 недель (редко до 6 месяцев) после инфицирования. Период от появления виремии (это присутствие различных вирусов в кровеносном русле человека) до появления антител носит название «серологического окна».
Латентная стадия или асимптомная инфекция (АИ) может длиться от 2 до 10 лет. В этот период, несмотря на инфицированность, человек остается клинически здоровым, у него отсутствуют признаки иммунодефицита. В этот период виремия ВИЧ минимальна, СД4+ остаются на уровне здорового человека. Длительность АИ зависит от многих причин, в первую очередь от исходного состояния иммунной системы человека, от наличия факторов негативно влияющих на состояние здоровья инфицированного (наркомания, алкоголизм, низкий социо-экономический статус и др.)
Симптомные стадии ВИЧ–инфекции (пре-СПИД, СПИД) возникают на фоне роста виремии ВИЧ, снижения СД4+ и проявляются манифестацией оппортунистических инфекций и ВИЧ-ассоциированных опухолей.
Профилактика - единственное доступное и достаточно эффективное средство, которое мы можем использовать в широких масштабах и которое может помочь населению противостоять этой болезни.
Тема №5 «Актуальные проблемы борьбы с малярией. Индивидуальная профилактика. Массовое профилактическое лечение. Осуществление эпидемиологического надзора за малярией».
Царство: Animalia
подцарство Protozoa
тип Apicomplexa
класс Sporozoea
подкласс Coccidia
отряду Eucoccidiida
подотряду Haemosporina
роду Plasmodium.
Маляри́я (Средние века итал. mala aria — «плохой воздух», ранее известная как «болотная лихорадка») — группа трансмиссивных инфекционных заболеваний, передаваемых человеку при укусах комаров рода Anopheles («малярийных комаров») и сопровождающихся лихорадкой, ознобами,спленомегалией (увеличением размеров селезёнки), гепатомегалией (увеличением размеров печени), анемией. Характеризуется хроническим рецидивирующим течением. Вызывается паразитическими протистами рода Plasmodium (80—90 % случаев — Plasmodium falciparum)характеризующийся специфическим поражением эритроцитов, протекает циклически с чередованием приступов лихорадки и увеличением печени и селезенки, возникновением анемии, рецидивами болезни. В связи с широким и малоконтролируемым распространением в странах с жарким климатом является одной из наиболее важных проблем тропической медицины, включена в Специальную программу ВОЗ по тропическим болезням.
Исторические сведения. Малярия — одна из древнейших болезней человека, нашедшая отражение в многочисленных письменных памятниках многих народов.С V в. до н.э. болезнь, по мнению R. Ross, получила широкое распространение в Древней Греции. Из группы лихорадочных болезней малярия была выделена Hippocrates (ок. 460 — 377 гг. до н.э.), который первым описал в медицинской литературе («Epidemics», «Nature of Man», «Aphorism») характерные трехдневные и четырехдневные лихорадочные приступы и связал их с «сырым климатом» и «нездоровой водой» («кто пьет застойную болотную воду, у того увеличивается селезенка»). Первые детальные описания малярии как самостоятельного заболевания принадлежат женевскому врачу R. Morton («Pyretologiae opera medica»,1696) и итальянцу Francesco Torti (1712), которые при этом отметили положительный эффект от использования для лечения больных «перуанской коры». Импульсом к более глубокому изучению малярии стали работы выдающегося английского врача Thomas Sydenham (1624-1689), который подробно описал приступы малярии и отметил особую тяжесть приступов болезни, идентифицируемых как тропическая малярия. Наличие возбудителя малярии было установлено Н. Meckel (1847), обнаружившим «малярийный пигмент». Возбудитель малярии (Oscillaria malariae, в последствии —P. falciparum) впервые был описан в г. Константине (Алжир) в 1880 г. в ходе исследований «малярийного пигмента» Французским военным врачом, Нобелевским лауреатом за 1909 г., Charles Louis Alphonse Laveran и позднее, в 1885 г., был отнесен Е. Marchiafava и A. Celli к роду Plasmodium, а И.И. Мечниковым в 1887 г. — к типу простейших (Protozoa). В 1891 г. Д.Л. Романовским был разработан метод окраски плазмодиев, используемый до настоящего времени.
Этиология. У человека в естественных условиях малярию вызывают 4 вида плазмодиев: P. vivax (или трехдневнои малярии; P. malariae возбудитель четырехдневной малярии; P. falciparum возбудитель тропической, или P. falciparum- малярии; P. ovale — возбудитель P. ova/e-малярии (типа трехдневной), отличающиеся по ряду экологических и биоморфологических параметров .При окраске по Романовскому— Giemsa у малярийных паразитов дифференцируют характерные для каждого вида ядро рубиново-красного цвета, цитоплазму голубого цвета, вакуоль и на некоторых стадиях развития — продукт паразитарного метаболизма гемоглобина - пигмент естественного золотисто-бурого цвета, что наряду с изменениями морфологии пораженных эритроцитов используется для идентификации возбудителей.
Жизненный цикл возбудителей малярии человека осуществляется со сменой двух хозяев - половое развитие (спорогония) протекает в организме окончательного хозяина — самки комара рода Anopheles , бесполое развитие (шизогония) — в организме промежуточного хозяина — человека.
Спорогония. Проникшие в желудок комара с кровью человека мужские и женские половые стадии плазмодиев (микро- и макрогаметоциты) превращаются в зрелые микро- и макрогаметы, которые после оплодотворения проходят ряд последовательных этапов развития (от зиготы до спороцисты) с образованием нескольких тысяч (до 10 ООО) инвазионных форм — спорозоитов, накапливающихся в слюнных железах насекомого. Продолжительность спорогонии определяется видом плазмодиев и температурой окружающего воздуха. При оптимальной температуре воздуха (25 °С) спорогония продолжается 10 дней у P. vivax, 12 дней у P. falciparum и 16 дней у P. malariae и Р ovale. При температуре воздуха ниже 16 °С спорозоиты не развиваются. Дальнейшее развитие спорозоиты получают в организме позвоночного хозяина, в который они проникают при кровососании самок комаров Anopheles.
Шизогония.В организме человека малярийные паразиты последовательно проходят фазы тканевой (экзоэритроцитарной) и эритроцитарной шизогонии.Тканевая шизогония протекает в гепатоцитах, в которые спорозоиты проникают из крови. В гепатоцитах спорозоиты последовательно трансформируются в трофозоиты и шизонты, в результате деления последних образуются десятки тысяч (до 50 ООО у P. falciparum) тканевых мерозоитов. Эти мерозоиты способны к дальнейшему развитию лишь в эритроцитах. Минимальная продолжительность экзоэритроцитарной шизогонии составляет 6 сут для P. falciparum, 8 сут для P. vivax, 9 сут для P. ovale и 15 сут для P. malariae. Эритроцитарная шизогония происходит циклически в эритроцитах различного возраста (Р. vivax в незрелых и молодых эритроцитах, P. malariae — в старых, а P. falciparum — в эритроцитах любого возраста). В них бесполые стадии паразитов развиваются (в течение 48 ч —P. vivax и P. falciparum, 50 ч —P. ovale и 72 ч — ■ malariae) от стадии юного (кольцевидного, или ring-form) трофозоита до стадии зрелого шизонта с образованием после его деления эритроцитарных мерозоитов (от 6-8 у P. malariae до 32- У Р falciparum). Новое поколение эритроцитарных мерозоитов, взаимодействуя с комплементарными клеточными рецепторами, инвазируют новые эритроциты, где проходят очередной цикл. Часть мерозоитов после проникновения в эритроциты трансформируется в них в незрелые половые стадии — микро- (мужские) и макро-(женские) гаметоциты (гаметоцитогония). При микроскопии крови больных P. vivax-,P. ovale- и четырехдневной малярией зрелые гаметоциты обнаруживаются уже в первые дни болезни и исчезают вскоре после прекращения эритроцитарной шизогонии. Напротив, гаметоциты P. falciparum созревают в течение 10-12 дней и сохраняются в периферической крови в течение 4-8 нед. после исчезновения бесполых эритроцитарных стадий паразита.
Эпидемиология. В естественных условиях малярия — антропонозная, обычно трансмиссивная инвазия. В этих случаях источником возбудителей являются люди, в крови которых циркулируют гаметоциты — больные манифестными и субклиническими формами малярии, паразитоносители, в том числе гаметоцитоносители P. falciparum. Ведущий естественный механизм заражения малярией — кровяной трансмиссивный, реализуемый путем инокуляции спорозоитов (спорозоитная инвазия) со слюной в процессе кровососания инфицированных самок комаров родь Anopheles . (семейство Culicidae, отряд Diptera, класс Incecta), в организме которых закончилась спорогония. Местом размножения комаров этого рода являются мелкие, малопроточные и хорошо прогреваемые водоемы .Развитие комаров проходит фазы яйца, личинки, куколки и имаго (зрелая окрыленная форма) и в зависимости от температуры окружающей среды продолжается от 2 до 5 нед и более. Продолжительность периода передачи плазмодиев комарами («сезон передачи») составляет 1-2 мес в зонах умеренного климата, увеличивается до 5-6 мес в субтропической зоне, а в тропических районах передача плазмодиев может быть круглогодичной (за исключением периодов ливней).Коренные жители Западной Африки (и их потомки в разных странах, в частности афроамериканцы) не чувствительны к заражению P. vivax ввиду генетически обусловленного отсутствия на мембране их эритроцитов протеинов системы Duffy, выполняющих роль рецепторов для плазмодиев данного вида. Под влиянием комплекса географических, климатических и социально-экономических факторов в различных регионах мира сформировались очаги малярии с устойчивым уровнем интенсивности передачи малярийных паразитов и характерным уровнем пораженности и иммунологическим статусом населения — эндемичные очаги.
Патогенез и патологоанатомическая картина. Малярия — острая циклическая инвазия, протекающая со сменой определенных фаз и периодов. Развитие инвазионного процесса различается в зависимости от способа заражения.В случаях спорозоитной инвазии (заражение при кровососании комара) инокуляция спорозоитов и тканевая шизогония не вызывают заметных патологических реакций, не сопровождаются клиническими признаками болезни и соответствуют инкубационному периоду. При шизонтной инвазии тканевая шизогония отсутствует, инвазионный процесс начинается с эритроцитарной шизогонии.В зависимости от степени выраженности токсического синдрома и органных расстройств, а также с учетом интенсивности паразитемии различают легкую, средней тяжести и тяжелую формы малярии, последние протекают с разнообразными осложнениями. Различают:
Инкубационный период (в случае спорозоитной инвазии) составляет при р. faJciparurn-малярт 7-16 дней; при P. v/vat-малярии — от 10-21 дня (короткая инкубация) до 8-14 мес (длительная инкубация); при Р ovale-малярш — 11-16 дней и при четырехдневной малярии — 25-42 дня и более.
Период первичных п р о я в л е н и й без рационального лечения продолжается около 2 мес. Характерный комплекс симптомов малярии включает пароксизмальную лихорадку, развивающуюся со сменой фаз «озноба», «жара» и «пота», другие проявления токсическою синдрома, увеличение печени и селезенки, анемию. В большинстве случаев болезнь развивается остро. Вначале пароксизма лихорадки больные отмечают озноб, нередко сильный, продолжительностью от 1/2 до 2-3 ч, при этом наблюдается бледность кожи и слизистых оболочек. В последующие часы отмечается быстрое повышение температуры тела (до 40 °С и более); больные ощущают сильный жар, головную боль, распространенные миалгии, нередко возникают тошнота и рвота, головокружение. При тяжелом течении болезни на фоне лихорадки могут возникать судороги, помрачение сознания, бред. После 2-3 приступов у большей части больных удается выявить, увеличение размеров печени и селезенки, при этом пальпация органов чувствительна или болезненна, их консистенция эластичная. В этот же период удается отметить бледность кожи и слизистых оболочек.
Наряду с общими закономерностями в течении отдельных видов малярии наблюдаются существенные различия.
P.falcipamm-малярия характеризуется наиболее тяжелым течением, она определяет легальность исходов от малярии является потенциально злокачественным заболеванием. С первых дней болезни на фоне лихорадки больные отмечают сильную головную боль, головокружение, разлитые миалгии (боль в области мышц, возникающая в результате гипертонуса мышечных клеток) и артралгии (боли в суставах), резкую слабость. Характерным признаком болезни – это учащение стула, при этом, в отличие от острых кишечных инфекций, каловые массы обычно не имеют патологических примесей. У ряда больных в начальный период болезни наблюдаются кашель, признаки бронхоспазма. Увеличение печени и селезенки выявляется позднее, чем при других видах инфекции, — на 7-10-й день болезни, что затрудняет раннюю диагностику. Анемия развивается рано и быстро прогрессирует, сопровождаясь желтушностью южных покровов.
Р. vivox-малярия (трехдневная малярия) относится к доброкачественным видам малярийной инвазии и в большинстве случаев не сопровождается тяжелыми осложнениями. Инкубационный период продолжается от 10-21 дня до 6-14 мес. Заболевание начинается остро, нередко внезапно, с познабливания или сильного озноба, быстрого повышения температуры тела, достигающей в течение 1-2 ч 39-40 °С, и сопровождается головной болью, иногда головокружением, миалгиями. Спустя 5-7 дней более выраженными становятся фазы «озноба», «жара» и «пота», при этом общая продолжительность приступов составляет 6-12. ч.
Р. ovale-малярия по многим клинико-патогенетическим признакам сходна с P. vivax - малярией. Инкубационный период продолжается 11-16 дней. Заболевание обычно протекает доброкачественно. Приступы лихорадки возникают преимущественно во второй половине дня. Общая продолжительность болезни составляет 2-4 года (в отдельных случаях до 8 лет). Продолжительность инвазионного процесса при четырехдневной малярии составляет 2-4 года, однако в ряде случаев он может достигать нескольких десятков лет, в связи с чем подобные лица становятся источниками шизонтной малярии.
Диагностика.
Решающее значение в диагностике болезни имеет обнаружение плазмодиев в препаратах крови — толстой капле и мазке. Исследование крови на малярию проводят при первом подозрении на эту болезнь, независимо от температуры тела в момент забора крови. Для паразитологического исследования используют капиллярную кровь, взятую из пальца, или венозную кровь. Микроскопию препаратов крови, окрашенных по Романовскому Giemsa.
Лечение. Больным малярией проводят этиотропное и патогенетическое лечение.
Профилактика. Основными направлениями в профилактике малярии являются мероприятия по уменьшению численности комаров Anopheles , выявление и излечение инвазированных лиц.
