СТС, при которой первичный сигнал проникает через плазматическую мембрану.
Логику представленной на рисунке 3 схемы можно понять без особого труда если знать два определяющих момента . Во первых жирорастворимые соединения (гормон А) хорошо проходят через липидный бислой мембраны, поэтому они
Рис. 3. Схема действия водорастворимых и жирорастворимых гормонов.
достаточно быстро проникают через плазматическую мембрану. Однако, попав в цитозоль, они оказываются в водной фазе, в которой не растворимы. Это сразу же отрицательно сказывается на их дальнейшей судьбе и, в частности, на транслокацию в ядро. Уместно заметить, что аналогичная ситуация с жирорастворимыми соединениями складывается во многих местах организма при их переходе в водную фазу. Например, при попадании в лимфу или кровь, где их гидрофобность служит серьёзным препятствием для быстрого распределения по организму. В эволюции был найден выход из этой, казалось бы тупиковой ситуации: - попав в водную фазу (кровь, лимфу, цитозоль и др.) жиры сразу же взаимодействуют с находящимися в крови и лимфе специальными белками-переносчиками (их ещё называют рецепторами). Образовавшиеся липопротеины, хорошо растворимы и без труда транспортируются жидкими средами в различные участки организма. В нашем случае, попавший в цитозоль жирорастворимый гормон, также соединяется с белком-переносчиком (его часто называют цитоплазматический рецептор) и в таком виде транспортируется по цитоплазме. Проникая через ядерные поры в ядро, гормон взаимодействует с ядерным рецептором, после чего происходит активация соответствующего гена и ТТС.
Такой механизм характерен для действия жирорастворимых гормонов щитовидной железы –например, тироксина, а так же для половых гормонов - эстрогенов.
Ещё раз подчеркнём, что практически все жирорастворимые соединения находятся в водной фазе нашего организма (кровь, лимфа, межклеточное пространство) в соединении с белками-переносчиками, которые способствуют их распространению в организме. Понятно, что если происходит повреждение какого-либо звена в экспрессии гена(или системы ТТС отвечающего за формирование белка-переносчика), то жирорастворимое соединение будет выключено из клеточного метаболизма. Недостаток метаболита может привести к развитию определённого патологического процесса.
По иному действуют водорастворимые БАВ. Покажем это на примере гипотетического гормона С (рис. 3), который относится к группе водорастворимых гормонов. Поскольку этот гормон не растворим в жирах, он не способен пройти внутрь клетки через липидный бислой плазматической мембраны. Подойдя к клеточной оболочки гормон взаимодействует с рецепторами расположенными на внешней стороне мембраны. Такое взаимодействие активирует целый ряд биохимических процессов, которые на конечном этапе приводят к образованию специфических соединений. Эти соединения попадают в цитоплазму. Подчеркнём, что сам гормон в цитоплазму не проникает. Образовавшиеся соединения носят название вторичные (вторые) посредники, вторичные мессенджеры или вторичные сигнальные вещества. В процессе эволюции создано ограниченное число таких молекул. В настоящее время полностью обосновано существование около 10 вторичных посредников. Ещё несколько соединений находятся на стадии изучения. Вторичные посредники, не являясь белками, запускают в цитоплазме клетки целый ряд реакций, которые заканчиваются формированием активного специфического белка . Проходя через ядерные поры этот белок активирует ядерный рецептор и соответственно определённую системы ТТС. Таким характером действия обладают водорастворимые БАВ – гормон роста, инсулин.Однако следует отметить, что имеются соединения, которые не растворимы в воде, но передают сигнал в клетку как и водорастворимые – через вторичные посредники, не проникая в цитоплазму. Остановимся более подробно на системе, в которой принимают участие вторичные посредники. Как мы уже писали таких систем в клетке несколько (больше 10). Мы рассмотрим только одну систему, наиболее изученную. Называется она цАМФ-зависимая СТС (или цАМФ-зависимая регуляторная система).
Эта система связывает отдельную клетку (или их совокупность) с целым организмом и внешней средой. Функционерами в ней выступают различные органические молекулы или молекулярные комплексы, которые передают информацию последовательно от одного к другому.
Отметим две особенности, которые характерны для этого потока (см. рис. 4).
1. Прежде всего, как мы отмечали ранее, БАВ (или соединение-БАС), выступающий в качестве первичного сигнала, в цитоплазму клетки через плазматическую мембрану не попадает. Подходя к клеткам мишеням БАВ взаимодействует со специфическим рецептором, который находится на плазматической мембране. Рецептор активирует, сопряжённый с ним белок - G- белок. Последний, взаимодействует со сложным ферментативным
Рис. 4. Трансформация первичного сигнала – БАС, во вторичный сигнал цАМФ в системе цАМФ-зависимой СТС.
комплексом – аденилатциклазным комплексом (АЦК). Этот комплекс включает механизм синтеза цАМФ, который и попадает в цитоплазму. Необходимо подчеркнуть важную деталь: - G- белок играет роль переключателя. Соединившись с АЦК, он «включает» синтез цАМФ и, наоборот, отсоединение от АЦК приводит к прекращению синтеза цАМФ. Таким образом, взаимодействие БАВ с рецептором мембраны привело к образованию в цитоплазме цАМФ.
В дальнейшем цАМФ играет роль второго сигнала и передаёт информацию на другое соединение – протеинкиназу(см. рис. 4 и 5). Этот фермент активирует другие многочисленные ферменты цитоплазмы, которые могут в дальнейшем передавать информацию по двум путям – А и Б (рис. 5).
2. Существование в клетке двух потоков информации (А иБ) – вторая особенность этого потока (см. рис. 5). Первое направление - А: активные ферменты приникают через ядерную мембрану в ядро, где активируют ТТС и через неё изменяется метаболизм клетки. Второй поток (Б) не выходит за пределы цитоплазмы: - активные ферменты, находясь в цитоплазме. изменяют интенсивность и направленность находящихся в ней биохимических реакций, что приводит к формированию определённого клеточного ответа. Необходимо отметить, что чаще всего эти два потоки функционируют одновременно.
Рис. 5. Разделение потока информации в цитоплазме на два потока А и Б. ТТС - транскрипционно-трансляционная система передачи информации.
На рисунке 6 мы приводим полную схему цАМФ-зависимой СТС.
Ранее мы упоминали, что практически каждая система передачи информации может отвечать за различные стороны клеточной жизнедеятельности. В обобщённом
варианте потоки информации отвечают за поддержание нормальной жизнедеятельности клетки, её адаптацию к необычным условиям, за развитие и купирование патологических процессов. Покажем это на промере деятельности СТС (см.рис.7).
При стрессе ( например испуг) в крови повышается адреналин. Это повышает интенсивность его связывания с рецепторами плазматической мембраны печёночных клеток, в цитоплазме которых имеются запасы глюкозы в виде гликогена. Раздражение рецептора, повышает активность аденилатциклазного комплекса (АЦК) ( который связан с мембраной), что приводит к увеличению синтеза цАМФ. Последний активирует протеинкиназу, а она , в свою очередь, специальные белки- ферменты, которые проникают в ядро. В ядре белки-ферменты взаимодействуют с ядерным рецептором и активируют ген, контролирующий синтез фермента фосфорилазы. В результате на гене транскрибируется про- иРНК, которая после процессинга уже в виде зрелой иРНК выходит из ядра и участвует в синтезе
Рис. 7. Активация адреналином в клетке печени через систему СТС и ТТС расщепление гликогена ферментом фосфорилазой до глюкозы и поступление последней в кровеносное русло. СТС- сигнал-трансдукторная система, ТТС – транскрипционно-трансляционная система.
фосфорилазы на рибосоме. Фактически мы перечислили основные этапы экспрессии гена контролирующего белок-фермент фосфорилазу. Уровень фосфолипаз в клетке повышается, что сопровождается усилением расщепления гликогена до глюкозы. Глюкоза выходит из клетки, уровень её в крови повышается. А поскольку глюкоза является одним из основных поставщиков энергии в организме, то энергетический баланс организма возрастает и он способен затратить дополнительную энергию на нейтрализацию опасности (например, убежать ), которая породила стресс.
Другой стороной деятельности любого потока информации является его участие в патологическом процессе. Это чаще всего бывает при нарушении регуляционных систем клетки. В этом случае патологический процесс развивается на основе неконтролируемого функционирования систем входящих в компетенцию потока. СТС не является исключением. Приведём пример (см. рис. 8).
Рис. 8. Действие экзотоксина на синтез цАМФ. 1 – G-белок не связан с АЦК, синтез цАМФ отсутствует, 2 – G-белок связан с АЦК, цАМФ синтезируется, 3 – 1- G-белок связан с АЦК и токсином-белкомА1, синтез цАМФ повышен.
При некоторых кишечных инфекционных заболеваниях (холера, дизентерия) ведущим симптомом является диарея (основным признаком её является понос). Возбудителями заболевания могут быть различные бактерии, выделяющие экзотоксин. Он представляет собой комплекс, состоящий из нескольких белков. Часть из этих белков отвечает за фиксацию экзотоксина на мембране клеток кишечника, а один белок – токсин А1 приникает внутрь плазматической мембраны, где избирательно соединяется с G- белком ( о нём см. рис. 6). Ранее мы отмечали, что этот белок выступает в роли «переключателя» синтеза цАМФ. Соединившись с АЦК (состояние «ВКЛЮЧЕНО») он активирует синтез цАМФ. В свободном состоянии АЦК не активен (состояние «ВЫКЛЮЧЕНО»), синтеза цАМФ не происходит. Такая модификация состояний АЦК вполне нормальна для нашего организма и зависит от его потребностей в цАМФ. Если же G- белок соединился с фрагментом экзотоксина - токсином А1, то образовавшийся комплекс также способен взаимодействовать с АЦК и активировать его. Однако это соединение настолько прочное, что АЦК переходит в гиперактивное состояние
на длительное время. В этом случае начинается неконтролируемый, интенсивный синтез цАМФ (в сотни раз больше нормы). Последний резко усиливает работу всех последующих звеньев СТС и ТТС. В клетке появляется большое количество ферментов контролирующих работу каналов плазматической мембраны, что приводит к усиленному выделению эпителиальными клетками в просвет кишечника воды и электролитов. Развивается диарея.
Необходимо отметить, что в последние годы интерес к G- белку у исследователей возрастает. Так была обнаружена корреляция между неопластическими заболеваниями эндокринной системы и мутациями в генах контролирующих структуру G- белков. При этих мутациях происходит изменение структуры G- белков, нарушается нормальный синтез цАМФ, что в конечном итоге нарушает функционирование всей последующей цепочки передачи информации. Результатом является перерождение нормальных клеток некоторых эндокринных желёз в опухолевую. К сожалению, все детали этого процесса ещё не выяснены. Исследования в этом направлении продолжаются.
