Факторы, стимулирующие эритропоэз

Ø Эритропоэтин – цитокин гликопротеиновой природы, продуцируется интерстициальными клетками юкстагломерулярного аппарата почек и макрофагальными элементами костного мозга, печени, селезенки. Действует на КОЕ-Э, БОЕ-Э и морфологически распознаваемые клетки красной крови, регулирует интенсивность их пролиферации, определяет число митозов, совершаемых в процессе дифференцировки клетками данного класса, ускоряет построение гемоглобина, способствует освобождению ретикулоцитов из костного мозга. Эритропоэтин подавляет апоптоз посредством индукции экспрессии гена Bcl-XL, члена семейства Bcl-2, вовлеченного в защиту от программированной клеточной гибели. Экспрессия Bcl-XL очень низка во время ранней эритроидной дифференцировки и увеличивается в средних и поздних эритроидных клетках одновременно с потерей зависимости от эритропоэтина. Таким образом, уровень эритропоэтина детерминирует судьбу клеток эритроидной дифференцировки путем поддержания выживания ранних эритроидных клеток. Основной стимул для выработки эритропоэтина – гипоксия. Продукция эритроцитов в костном мозге под влиянием эритропоэтина может возрасти в 4-5 раз за 9-14 суток.

Ø Бурст-промоторная активность (БПА) – гуморальный фактор, который продуцируется макрофагами и Т-лимфоцитами и ускоряет пролиферативную активность ранних клеток-предшественниц красного ростка (БОЕ-Э).

Ø Гормоны - глюкокортикоиды, андрогены, катехоламины, тиреотропный гормон.

Ø Биологически активные вещества - простагландины А и Е.

Ø Симпатическая нервная система.

Ø Антикейлоны – стимуляторы клеточного деления.

Факторы, тормозящие эритропоэз

Ø Парасимпатическая нервная система.

Ø Эстрогены - способны подавлять биосинтез эритропоэтина.

Ø Эритроцитарные кейлоны (клеточные регуляторные субстанции, ингибирующие митоз эритробластов).

Большое значение в регуляции эритропоэза придаётся взаимодействию эритроидных клеток с макрофагами костного мозга. Эти клеточные ассоциации называются эритробластические островки. Островок состоит чаще всего из одного макрофага, окружённого клетками–предшественницами эритроцитов. Макрофаг образует отростки, на поверхности которых расположены делящиеся эритроидные клетки. По мере дифференцировки эритроидная клетка мигрирует к концу отростка макрофага, а следом за ней перемещаются менее дифференцированные клетки. Ядро при этом выталкивается и фагоцитируется макрофагами; безъядерная клетка — ретикулоцит — вступает в контакт с эндотелием ближайшего синуса, проходит через его стенку и попадает в общий кровоток.

Макрофаги эритробластических островков, таким образом, влияют на размножение и созревание эритроидных клеток за счёт: а) поступления из макрофага в эритробласты пластических веществ, необходимых для развития клеток; б) секреции эритропоэтин-активных веществ; в) фагоцитоза вытолкнутых из нормоцитов клеток; г) высокого сходства к эритроцитарным клеткам-предшественницам, позволяющего создавать благоприятные условия для развития эритробластов.

4 класс клеток – морфологически дифференцированные клетки предшественники.Представителем этого класса в эритропоэзе являются эритробласты. Эритробласты– большие круглые клетки, размером от 15 до 20 мкм, с ядром, занимающим большую часть клетки. Нежная структура ядра с ядрышками (1-4) определяют молодость бластных клеток. Цитоплазма отличается резкой базофилией с не всегда отчётливо выраженной зоной просветления вокруг ядра. Синтез гемоглобина в эритробластах ингибирован.

5 класс клеток – созревающие клетки.Эритробласты при своём созревании дают новые клетки – проэритробласты (пронормобласты, пронормоциты). Клетка диаметром 12—18 мкм. Ядро имеет более грубую структуру, чем у эритробласта, но еще сохраняет нежную сетчатую структуру. Ядрышки отсутствуют. Цитоплазма базофильная, не содержит зернистости. Проэритробласты отвечают на эритропоэтин усилением пролиферации, созревания и предотвращением апоптоза. Экспрессия антиапоптических генов в этих клетках очень низкая, и они практически полностью уязвимы для индукторов этого процесса в отсутствие эритропоэтина. Проэритробласты созревают до нормобластов (нормоцитов).

По степени зрелости нормоциты (клетки 5 класса) делятся на 3 генерации: 1) нормоциты базофильные – размеры 11-15 мкм; ядро большое, круглое, хроматин в нём распределяется в виде тёмных и светлых участков, придавая ядру колесовидную форму; содержит хорошо развитый белоксинтезирующий аппарат, осуществляющий синтез глобинов для построения Hb; 2) нормоциты полихроматофильные – клетки по размерам меньше базофильных нормоцитов (9-12мкм), ядро также как у предшествующих клеток имеет колесовидную структуру, но в нём уже отмечаются пикнотические изменения; самый характерный признак клеток – полихроматофильная (серо-дымчатая) окраска цитоплазмы, зависящая от начинающейся гемоглобинизации (цитоплазма воспринимает как основную, так и кислую окраску); это последние клетки, способные к делению, дальнейшее созревание ядерных эритроидных клеток идёт без деления; 3) нормоциты оксифильные – размеры 7 – 10 мкм, цитоплазма окрашена в розовый цвет, ядро расположено несколько эксцентрично, плотное, грубо пикнотическое; на стадии оксифильных нормоцитов происходит выталкивание ядра и превращении клеток в безъядерные эритроциты; белоксинтезирующий аппарат в оксифильных нормоцитах почти полностью дезинтегрируется.

6 класс клеток - зрелые клетки.Между оксифильными нормоцитами и эритроцитами имеются клетки, занимающие промежуточное положение, - ретикулоциты (незрелые, молодые эритроциты),которые содержат характерную базофильную зернисто-нитчатую субстанцию - кислый коллоид РНК. При суправитальном окрашивании бриллиантовым крезиловым синим в результате взаимодействия красителя с остатками рибосомной РНК формируется базофильный ретикулярный преципитат фиолетово-синего цвета, который чётко выделяется на зеленовато-голубом фоне эритроцитов.

В зависимости от зрелости различают зернистые формы, сетчатые и формы клубка. Подсчёт ретикулоцитов производят на 1000 эритроцитов. В норме количество ретикулоцитов равно 2,0–12,0‰ или 0,2-1,2%. Уровень ретикулоцитов пропорционален активности эритропоэза. Созревание ретикулоцитов сопровождается изменениями в обмене веществ: прекращается значительная часть синтетических процессов, почти полностью утрачивается способность к дыханию, свойственная ядросодержащим эритроидным клеткам.

В периферической крови через 1-3 дня ретикулоцит теряет свою базофильную субстанцию и превращается в безъядерную, зрелую клетку – эритроцит. Эритроцит имеет диаметр 7,2–8,0 мкм, форму двояковогнутого диска. Такая конфигурация создаёт наибольшую площадь поверхности по отношению к объёму, что обеспечивает максимальный газообмен. Цитоплазма эритроцита окрашена в розово-красный цвет с просветлением в центре

Разрушение эритроцитов

Длительность жизни эритроцитов равна 100-120 дням. Стареющие эритроциты разрушаются преимущественно в клетках системы фагоцитирующих мононуклеаров - клетках селезёнки, печени, костного мозга. Этот процесс проходит благодаря специальной фракции Ig G, содержащей аутоантитела против антигена старых эритроцитов. Именно прикрепление аутоантител к отжившим свой срок эритроцитам, приводит к фагоцитозу последних. В сутки из кровотока удаляется 0,5-1,5% общей массы эритроцитов.

Небольшая часть эритроцитов разрушается прямо в сосудистом русле, при этом гемоглобин соединяется с гаптоглобином в комплекс, подвергающийся быстрому ферментативному расщеплению в печени.

Разрушение под влиянием случайных факторов, связанных с их движением и физико-химическими свойствами среды.

У человека циркулируют молодые (5%), зрелые (85%) и стареющие (около 10%) формы эритроцитов. Молодые и зрелые эритроциты обладают складчатой мембраной, высокой эластичностью и хорошей способностью выдерживать деформацию. Молодые эритроциты имеют большую концентрацию лабильно связанного холестерина. Высокое содержание на внешней поверхности мембраны сиаловых кислот, фруктозы и галактозы обеспечивает маскировку мембранных рецепторов для аутологичного иммуноглобулина класса G. У стареющих эритроцитов уменьшается объем и размеры, повышается относительная плотность, мембрана становится гладкой, в 4-10 раз снижается активность гексокиназы, альдолазы, пируваткиназы, уменьшается содержание АТФ, галактозы, фруктозы, накапливается метгемоглобин, микровязкость мембраны возрастает, а эластичность и способность выдерживать деформации снижается, нарушается механическая прочность оболочки, возрастает способность к осмотическому гемолизу.